היא שחקנית קולנוע וטלוויזיה אמריקאית. הולמס נולדה בשם קתרין נואל הולמס בטולדו, אוהיו למרטין (עורך דין) וקטי (עקרת בית). הצעירה מבין 5 אחים.
בגיל 14 הולמס החלה ללמוד בבית ספר לדוגמנות של מרגרט או'בריאן. בתיכון היא השתתפה בהצגות. לאחר שסיימה את לימודיה, ב-1996, או'בריאן רשמה אותה לסוכנות דוגמנות בניו יורק, והולמס החלה להשתתף בתחרויות דוגמנות. בתחרויות אלה היא התגלתה על ידי אמרגן שעודד אותה לנסוע ללוס אנג'לס ולהפוך לשחקנית. תפקידה הראשון היה בסרט "סופת קרח".
ב-1997 הוצע להולמס לשחק בבאפי ציידת הערפדים אך היא סירבה. באותה שנה היא קיבלה את תפקיד של ג'ואי פוטר בסדרת הנעורים "דוסון קריק", ולשם כך ויתרה על לימודים באוניברסיטת קולומביה שאליה התקבלה. הסדרה הפכה ללהיט והולמס ושלושת השחקנים הנוספים ג'יימס ואן דר-בק, ג'ושוע ג'קסון ומישל וויליאמס הפכו לכוכבי נוער. היא הופיעה בסדרה עד לירידתה מהמסך ב-2003.
ב-1998 הופיעה הולמס לראשונה בתפקיד ראשי בסרט "המופרעים". על השתתפותה בסרט, זכתה הולמס בפרס "MTV Movie Awards" בקטגוריית "תגלית השנה". למרות זאת, טענה הולמס שהסרט היה "איום ונורא". עם הזמן הפכה הולמס לשחקנית ידועה ומבוקשת. ב-2005, היא הופיעה בסרט "באטמן מתחיל". הביקורות לא היו חיוביות והיא הייתה מועמדת לפרס פטל הזהב בקטגוריה "שחקנית המשנה הגרועה של השנה". באותה שנה, היא השתתפה גם בסרט " תא טלפון", אשר זכה להצלחה.
בין סרטיה: "רסיסי אפריל", "הקורא בקלפים", "בתו של הנשיא", "נערי הפלא", "נטושה", "תודה שעישנתם" ו"לא דופקות חשבון".
בספטמבר 2008, הופיעה הולמס לראשונה בברודוויי במחזה כולם היו בניי. ביולי 2009, החלה הולמס להצטלם לגרסה מחודשת לסרט הטלוויזיה "Don't Be Afraid of the Dark" שיצא בשנות ה-70.
במהלך 2005 הופיעה לראשונה בפומבי עם השחקן טום קרוז. ב-17 ביוני 2005, הציע קרוז להולמס נישואים במגדל אייפל שבפריז. באפריל 2006 ילדה את בתם המשותפת, סורי. בנובמבר 2006 נישאו בני הזוג בטקס אינטימי באיטליה. הולמס וקרוז הם סיינטולוגים.